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专题笔谈先天性肾积水与肾间质纤维化研究

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专题笔谈│先天性肾积水与肾间质纤维化研究进展

王秀丽,吴玉斌

中国实用儿科杂志Vol.33(2):-

摘要

先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)是引起儿童慢性肾脏病(CKD)的主要病因,先天性肾积水是CAKUT常见类型,通常在胎儿期通过超声检查被发现。严重的先天性肾积水会导致肾实质损伤及最终发生终末期肾病(ESRD)的不良后果。先天性肾积水的成因复杂,涉及多种基因的异常表达。人体组织标本及动物模型研究显示,氧化应激、慢性炎症及凋亡等机制导致肾小管萎缩及肾纤维化。通过蛋白质组学等先进的生物学技术,新的生物学标志物不断涌现,为早期诊断监测此类患儿的病情提供了有力手段。

关键词

先天性肾积水;肾纤维化;慢性肾脏疾病;肾盂输尿管连接处梗阻

基金项目:辽宁省科学技术计划重大项目()作者单位:中国医院小儿肾脏风湿免疫科,辽宁沈阳通讯作者:吴玉斌,电子信箱:wuyb

sj-hospital.org

肾积水是指肾盂及肾盏的扩张并伴随由于尿流受阻而引起的进展性的肾实质萎缩,先天性肾积水通常在胎儿期通过产前超声检查被发现,是儿童期慢性肾脏病(CKD)的主要病因,部分病例在成人期出现肾功能不全时才被发现。严重的先天性肾积水会导致肾实质损伤及肾纤维化,最终发生终末期肾脏病(ESRD)的不良后果,本文将对先天性肾积水与肾纤维化研究最新进展进行综述。

1流行病学

先天性肾积水通常在胎儿期通过超声检查被发现,美国一项调查结果显示,有1%~2%的产前超声检查发现尿路扩张[1]。另有研究显示,不伴有其他异常的胎儿肾积水占5%的产前超声检查[2],但是产前诊断肾盂集合系统分离的病例,在产后只有30%~40%出现确切的病理改变[3-4],研究显示,产前初筛异常的胎儿只有1.5%需要长期随访治疗[5],说明大部分先天性肾积水存在自发缓解或病情稳定。先天性肾积水多为单侧,多为男性,左侧肾脏受累多见,女性病例右侧肾脏受累多见[6],双侧肾积水见于下尿路梗阻如后尿道瓣膜或尿道口狭窄。梗阻性肾病是儿童期ESRD的首要病因[7],也是10%成人CKD患者的病因[8]。

2病因

先天性肾积水确切病因不清楚,产前超声发现肾盂集合系统分离的病例,大部分为暂时性或生理性的(50%~70%),其他为肾盂输尿管连接处梗阻(Ureteropelvicjunctionobstruction,UPJO,10%~30%)、膀胱输尿管反流(10%~40%)、输尿管膀胱连接处梗阻或巨输尿管(5%~15%)、多囊发育不良肾(2%~5%)、后尿道瓣膜(1%~5%)[4]。Bo?oteanu等[6]总结了11例先天性肾积水患者的病历资料,病因分别为:肾下极动脉、马蹄肾、肾外肾盂、肾盂输尿管连接处横向瓣膜、肾盂输尿管连接处粘连、肾盂输尿管连接处狭窄、膀胱输尿管反流、后尿道瓣膜及尿道口狭窄,虽然病因多样,但肾脏病理表现均为肾盂浆膜层不同程度的纤维化及活动的慢性炎症。除了以上尿路内在或外在原因造成梗阻而产生肾积水的病因外,基因敲除小鼠模型实验还揭示了输尿管蠕动功能障碍造成的功能性尿路梗阻[9]。

除了泌尿道外部压迫导致的肾积水外,输尿管自身发育异常导致的先天性肾积水,需要从基因表达层面寻找其发病机制。胚胎期肾脏输尿管发育过程涉及到非常复杂的基因调控网络,故先天性肾积水常常伴发其他发育异常同时出现,如肾缺如、肾脏发育不良、异位输尿管、马蹄肾等。随着基因技术的发展,我们对先天性肾积水的发病机制有了逐渐深入的认识。在胚胎的后肾发育期间,多种基因调控输尿管的发育,其中最重要的有Gdnf、Ret及Gfrα1等,在泌尿系统发育后期,肾脏输尿管需要与膀胱进行连接,这个过程发育异常可能是膀胱输尿管反流或膀胱输尿管梗阻的病因,Ret、Rara/Rarb2、Aldh1a2、Dlgh1、Pax2等基因均在这个过程中起到调控作用,另外,Bmp4、Tbx18及Shh等基因的异常表达会导致输尿管间质异常发育[10]。何君礼等[11]以UPJO患儿切除的输尿管组织为研究对象,检测Bmp4的表达情况,得出Bmp4主要表达在输尿管的黏膜及基层,在UPJO患儿的输尿管的表达明显低于对照组,这种低表达可能与UPJO的发生有关。

除了发育异常,输尿管自身的非化脓性炎症也可能成为肾积水的病因,Ichii等[12]利用C57BL/6和DBA/2小鼠杂交得到F2子代,其中有5%F2发生自发性肾积水,研究结果显示,这个小鼠模型的肾积水来源于近端输尿管的梗阻,病理表现为输尿管上皮呈现异常乳头状增殖伴随着B细胞来源的淋巴细胞浸润,同时还有CD16阳性的大颗粒白细胞及嗜酸细胞从输尿管黏膜浸润至肌层,得出F2小鼠的肾积水的病因为由于局部高免疫反应及转化上皮异常形成导致的输尿管炎症。

3病理生理机制

探索先天性肾积水导致肾损伤的病理生理机制,研究对象包括人体组织样本及动物模型。近期刘红等[13]检测到先天性UPJO患者肾组织SOCS1、3的表达量与UPJO病理分级呈正相关,与肾小球滤过率呈负相关,说明SOCS1、3可能参与了UPJO肾纤维化病理过程。赵琦等[14]研究了PRDXl、GSTP1和GPXl基因在先天性肾积水患儿肾组织的表达情况,得出3个基因mRNA及蛋白质表达均上调,这种高表达可能与氧化应激及梗阻性肾病的发生发展密切相关。徐友明等[15]研究诱导型一氧化氮合酶在先天性肾积水肾组织表达与肾纤维化程度的关系,得出二者之间呈负相关,推测诱导型一氧化氮合酶表达下降可能加重了肾纤维化。

用来研究先天性肾积水的动物模型造模方法包括基因敲除及手术造成全部或部分输尿管梗阻。基因动物模型研究先天性肾积水早有报道,但常常同时存在其他泌尿系统发育异常,使其在研究先天性梗阻性肾病的应用中受到限制,Ingraham等[16]近期发现,mgb-/-小鼠表现为单纯的先天性输尿管梗阻,肾脏表现的进展性损伤与肾积水的严重程度直接相关,并且其病理生理过程与儿童先天性梗阻性肾病相似,是一个非常有前景的研究先天性输尿管梗阻及慢性肾脏疾病的动物模型。部分或全部单侧输尿管梗阻(unilateralureteralobstruction,UUO)是一种经典的动物模型。Forbes等[17]近期的研究显示,在UUO成年鼠肾脏,近曲小管细胞快速损失达65%,表现为细胞坏死、凋亡和自噬,认为机制为细胞线粒体损伤及三磷酸腺苷(ATP)产生下降导致的氧化应激造成细胞死亡,随后研究新生鼠UUO肾脏,细胞损伤延迟到线粒体成熟后,说明发育中的肾脏和成熟肾脏对于梗阻造成的肾损伤表现是不同的,进一步证明氧化应激在梗阻性肾病发病机制中的重要作用[18]。基质金属蛋白酶2(matrixmetalloproteinase-2,Mmp2)被证实是一种促纤维化因子,最近Tveitar?s等[19]敲除小鼠Mmp2基因,研究UUO在Mmp2-/-、Mmp2+/-及野生小鼠在基因表达、纤维化及肾盂重塑方面的变化,得出减少MMP2的表达能减轻肾积水及肾纤维化。转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)是经典的促纤维化因子,AKL5是TGF-β通路的关键受体,FUT8是催化AKL5糖基化的关键酶。沈楠等[20]研究发现,在UUO大鼠肾脏FUT8和AKL5表达增高。另外,Periostin、热休克蛋白47、肥大细胞相关因子类胰蛋白酶-白酶活化受体-2-表皮生长因子,蛋白磷酸酶2A最近被证实在UUO鼠肾脏表达增高[21-24]。付强等[25]利用支架蛋白JLP基因敲除鼠建立UUO模型,得出支架蛋白JLP可能通过抑制TGF-β1的表达预防肾纤维化。最近,肾去交感神经支配的方法为治疗肾积水提供了一种新的思路。黄金平等[26]利用这种手术方法,发现肾去交感神经支配能减轻UUO大鼠的肾纤维化,同时伴随着肾脏TGF-β1和microRNA-21的表达下降。我们课题组近些年的研究得出,胚胎期发育基因PAX2在UUO大鼠肾脏出现重新表达[27],PAX2的再表达与肾间质纤维化密切相关,减少UUO大鼠PAX2的表达使肾纤维化减轻[28-29],这种促纤维化的作用可能是通过促进上皮间充质细胞转化而实现的[30]。另外,在UUO大鼠肾脏,通过检测PCNA及caspase3,细胞的增殖与凋亡参与UUO大鼠模型肾纤维化过程[31]。

部分UUO模型造模方法相对复杂,却更贴近先天性肾积水的实际情况。Botto等[32]利用新生鼠部分UUO模型,探索先天性肾积水远期预后情况。在小鼠出生第3天行部分UUO手术,分别在出生第10天及3个月进行检测,得出的结论为肾脏纤维化与肾脏体积呈现负相关。有趣的是,肾脏纤维化与肾盂扩张并无相关性,给我们的提示是,在随访先天性肾积水的患儿时,单凭肾盂扩张的程度来判断肾损伤是不可靠的,需要综合多方面指标及探索新的生物学标志物。Peleli等[33]以部分UUO大鼠模型为研究对象,采用双侧肾脏去神经手术方法,研究肾积水的发病机制及去神经疗法的作用机制,研究结果显示,慢性部分UUO大鼠出现盐敏感性高血压、肾脏炎症及蛋白尿,与还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶介导的氧化应激有关,去神经治疗能缓解高血压、清除蛋白尿、减轻肾纤维化以及改善NADPH氧化酶的功能。

4生物学标志物

由于先天性肾积水的自发缓解和部分患儿病情稳定不进展,先天性肾积水外科干预的指征仍是争论的热点,长期随访内容主要包括血生化的检测、泌尿系统超声检查、部分患儿需要排泄性尿路造影及肾小球滤过率检测,但是这些方法部分有创、花费高、患者依从性差,而且准确性及特异性仍不高,临床上需要更加便捷及准确的监测方法,尿生物学标志物近年来发展迅速,为监测此类患者的病情变化及治疗效果提供了更好的方法。目前比较公认的候选尿生物学标志物包括TGF-β1、单核细胞趋化蛋白1(monocytechemotacticprotein-1,MCP-1)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(concentrationsofneutrophilgelatinaseassociatedlipocalin,NGAL)、肾损伤分子1(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1)等。最近Merrikhi等[34]检测显示,25例UPJO患者尿TGF-β1明显高于健康对照组。Taranta-Janusz等[35]的研究队列中包括15例需要手术治疗的严重肾积水病例、21例轻微肾积水无梗阻病例、19名健康人作为对照,得出尿MCP-1、骨桥蛋白(osteopontin,OPN)和正常T细胞表达和分泌的活性调节蛋白(regulateduponactivation,normalT-cellexpressedandsecreted,RANTES)在肾积水病例组均有显著升高,认为尿MCP-1可能成为早期诊断梗阻的指标。Wasilewska等[36]的研究结果显示,尿NGAL及KIM-1的升高水平与梗阻的程度相关。近几年蛋白质组学技术的发展,为寻找新的生物学标志物提供了有力的手段。Froehlich等[37]利用蛋白质组学的方法筛查肾积水患儿手术中获得的梗阻侧的尿、膀胱中的尿及健康对照尿,得出76个差异表达的蛋白质,主要涉及氧化应激、炎症以及肾脏疾病通路蛋白,进一步利用Westernblot确证GSTM1及热休克蛋白70在梗阻肾脏的尿中显著升高,可能成为先天性肾积水新的尿标志物。

5展望

先天性肾积水的患儿均应得到长期随访至成人期,尿生物学标志物为监测病情发展及治疗效果提供了无创便捷的手段,但由于儿童处在不断的生长发育过程中,尿中蛋白质成分也随之变化,需要不断扩大研究的样本量和发掘新的标志物,以达到更加准确特异地评价患儿梗阻及肾功能的变化情况,从而有效阻止或延缓ESRD的发生。

参考文献(略)

(-10-12收稿)

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